Medicinsk profil

Verkningsmekanism  l  Farmakokinetik 

Verkningsmekanism Xeljanz® (tofacitinib)1,2

​​​​​Xeljanz är en JAK-hämmare för behandling av reumatoid artrit (RA), psoriasisartrit (PsA) och ulcerös kolit (UC) och hämmar JAK-STAT-signaleringen intracellulärt.

Xeljanz är en selektiv reversibel hämmare av JAK1 och JAK3 samt, i mindre utsträckning, hämmare av JAK2 och TyK2.

Hämningen av JAK1 och JAK3 försvagar signalerna från interleukiner (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21) samt typ I- och II-interferon, som leder till modulering av det immunologiska och inflammatoriska svaret och ger minskad produktion av pro-inflammatoriska cytokiner.

JAK-STAT signalväg3

Extracellulära cytokiner binder till receptorn som aktiverar JAK-enzymet på cellens insida. En fosforylering av ATP i JAK-enzymets aktiva site aktiverar en kedja av STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) som för signalen vidare till cellkärnan där gentranskription startar.

verkningsmekanism Xeljanz

verkningsmekanism Xeljanz

Selektiv reversibel hämning av JAK4,5

Xeljanz är en liten molekyl som binder till JAK-enzymets aktiva site inuti cellen och förhindrar en fosforylering. JAK kan därmed inte aktivera STAT och signaleringen till cellkärnan förhindras. Detta leder till minskad produktion av flera pro-inflammatoriska cytokiner som är inblandade i patogenesen vid RA, PsA och UC.

Cytokiner i patogenesen för RA, PsA och UC6,7,8

Det är många cytokiner involverade i RA patogenesen och genom att hämma intracellulär JAK-STAT-signalering påverkas effekten av många cytokiner. På detta sätt skiljer sig JAK-hämmarna från exempelvis TNF- eller IL-6-hämmare som endast påverkar ett cytokin direkt.

En figur visar vilka cytokiner som finns i patogenesen för RA samt vilka proinflammatoriska cytokiner som använder Jak-signalvägar

 

Farmakokinetik Xeljanz® (tofacitinib) 

Farmakologiska egenskaper4

  • Maximal plasmakoncentration uppnås inom 0,5–1 timme.
  • Halveringstid är cirka 3 timmar.
  • Steady state-koncentrationer uppnås inom 24 till 48 timmar.

Metabolism och eliminering av tofacitinib9

Eliminering av tofacitinib sker till cirka 70 % genom metabolisering i levern och 30 % genom utsöndring via njurarna av modersubstansen. Metabolismen av tofacitinib sker främst via CYP3A4 och med ett mindre bidrag från CYP2C19.

Referenser:

1. Hodge et al, Clin Exp Rheumatol, 2016;34:318-328.

2. O´Shea, Ann Rheum Dis. 2004;63(Suppl II):ii67-ii71.

3. O’Shea JJ, et al. Annu Rev Med 2015; 66: 311–328.

4. Clark JD et al. J Med Chem 2014; 57: 5023–5038.

5. Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003; 3(11): 900-11.

6. McInnes IB, Liew FY. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1:31–9,

7. Chizzolini C, et al. Arthritis Res Ther 2009;11:246,

8. Gonzalez-Rey E, et al. Nat Rev Immunol 2007;7:52–63.

9. Xeljanz produktresumé.

 

PP-XEL-SWE-0734-nov-2019