Frågor och svar om Xeljanz^® (tofacitinib) och UC

Svar: Man har studerat effekten av influensavaccin hos RA-patienter som nyligen börjat med tofacitinib-behandling och här visade resultaten en minimal påverkan av tofacitinib på svar till influensavaccinet. I denna studie utvärderades inte tillfälligt uppehåll med tofacitinib behandling.  

Man har även studerat effekten av influensavaccin hos RA-patienter med pågående tofacitinib behandling och här visade resultaten att majoriteten av patienterna fick tillfredsställande svar på influensavaccinet, samt att uppehåll med tofacitinib en vecka innan och en vecka efter vaccination inte påverkade influensavaccin svaret. 

Detta svar baseras på studien The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis med följande kohorter: 

Study A (A3921129; NCT01359150) was a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II study (RA-patienter som nyligen börjat tofacitinib) 

Study B (A3921024; NCT00413699) was a vaccine substudy of an ongoing, open-label, multicentre, long-term extension (LTE) study (study ongoing; database unlocked) that included patients who had participated in a prior qualifying index study of tofacitinib (RA-patienter med pågående tofacitinib behandling). 

Ref: Winthrop KL et al, Ann Rheum Dis 2016;75:687-695

Läs hela studien här

Svar: Om patienten inte blir sämre i sin sjukdom (ej svikt), fortsätt då med underhållsdos innan behandlingsuppehåll (i det här fallet 5 mg BID). Om patienten blir sämre i sin sjukdom-> Induktionsbehandling (10mg BID 8 weeks).

Ref: Xeljanz produktresumé sep2020.

Svar: I fas III OCTAVE studien¹ för tofacitinib observerades redan efter två veckors induktionsbehandling en signifikant minskning av avföringsfrekvensen för patienter som behandlats med 10 mg BID tofacitinib jämfört med placebo och i förhållande till baslinjen.

Om en patient initialt svarat på behandling men att det senare vid underhållsbehandling uppstår en ökad avföringsfrekvens, är det sannolikt ett tecken på skov.

I fas III delen av OCTAVE studien² för tofacitinib, fick patienter som förlorat effekt vid underhållsbehandling med 5mg BID tofacitinib en doseskalering till 10 mg BID  tofacitinib, varav närmare 60 % återfick responsen efter 2 månader. Dessa patienter följdes efter doseskaleringen upp i uppföljningsdelen av OCTAVE studien³.

I avsaknad av studier som studerat hur ökad/kraftig avföringsfrekvens påverkar upptaget av Xeljanz, så är det upp till behandlande läkaren, att baserad på hur kraftig denna avföringsfrekvens är, avgöra om skov kan behandlas genom att öka dosen av Xeljanz eller om patient behöver byta till intravenös behandling.

Ref: 1: Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2017; 376(18): 1723–1736; 2. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01470612. 3. DOP026 Efficacy and safety of dose escalation to tofacitinib 10 mg BID for patients with ulcerative colitis following loss of response on tofacitinib 5 mg BID maintenance therapy: results from OCTAVE open, presented at ECCO2018

Svar: Enligt en litteratur sökning gjord av Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG), utgör IBD en relativ kontraindikation till östrogeninnehållande preventivmedel.

Familjeplanering-FARG rekommendation (Jan 2013):

För kvinnor med IBD som har en ökad risk för trombos skall man i 1a hand försöka hitta preventivmetod utan östrogen, det vill säga avråda från kombinerad hormonell antikonception.

Rekommendation:
1. Nexplanon eller intrauterin metod
2. Peroral gestagen metod (Cerazette eller motsvarande)
3. (Försiktighet med Depo Provera pga risk för osteoporos)

Källa: Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och preventivmedel med fokus på trombosrisk, Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG)

Svar: Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i absolut lymfocytantal (ALC) efter 8 veckors induktionsbehandling var minimal i Pfizers kliniska prövningsprogram inom UC (OCTAVE-induktion1). En ytterligare minskning observerades med tofacitinib-behandling under postinduktionsfasen (OCTAVE-Sustain1) vs placebo, men medelvärdena förblev inom referensintervallet. I den totala kohorten, som bestod av alla tofacitinib-behandlade patienter från fas 2-, fas 3- studierna och den öppna förlängningsstudien (Octave Open Long Term study2), uppfyllde 10 (0,9%) patienter de protokollspecifika kriterierna som motsvarar att behandling med tofacitinib ska avbrytas.

Referenser: 
1. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2017; 376(18): 1723–1736 ;
2. Clinicaltrials.gov.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01470612 

Svar: Det finns ingen tidsbegränsning men rekommendationen enligt produktresumén är så kort tid som möjligt vid underhållsbehandling. 

Induktionsbehandling
Rekommenderad dos är 10 mg administrerat oralt två gånger dagligen som induktion under 8 veckor.
För patienter som inte fått tillräcklig terapeutisk nytta vecka 8 kan induktionsdosen om 10 mg två gånger dagligen förlängas i ytterligare 8 veckor (totalt 16 veckor), följt av 5 mg två gånger dagligen som underhållsbehandling. Induktionsbehandlingen med tofacitinib ska avbrytas om patienten inte fått någon terapeutisk nytta av behandlingen vecka 16.

Underhållsbehandling
Rekommenderad dos för underhållsbehandling är tofacitinib 5 mg administrerat oralt två gånger dagligen
Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen för underhållsbehandling rekommenderas inte för patienter med UC som har kända riskfaktorer för venös tromboembolism* (VTE), såvida det inte finns någon lämplig alternativ behandling tillgänglig 

För patienter med UC som inte har en ökad risk för VTE kan tofacitinib 10 mg oralt två gånger dagligen övervägas om patienten upplever en minskning av behandlingssvaret med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och patienten inte svarat på andra behandlingsalternativ för ulcerös kolit, såsom behandling med tumörnekrosfaktorhämmare (TNF-hämmare). Tofacitinib 10 mg två gånger dagligen som underhållsbehandling ska användas under så kort tid som möjligt. Den lägsta effektiva dosen som behövs för att bibehålla behandingssvar ska användas.

Upprepad behandling vid ulcerös kolit

Om behandlingen avbrutits kan förnyad behandling med tofacitinib övervägas. Vid uteblivet behandlingssvar kan återinsättning av tofacitinib 10 mg två gånger dagligen övervägas. I kliniska studier varade behandlingsavbrottet i upp till 1 år. Effekt kan åter erhållas genom 8 veckors behandling med 10 mg två gånger dagligen.

Läs mer om att behandla med Xeljanz för UC

*Riskfaktorer för VTE innefattar tidigare VTE, patienter som genomgår en större operation, immobilisering, hjärtinfarkt (under de 3 senaste månaderna), hjärtsvikt, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonbehandling, ärftlig koagulationsstörning och malignitet. Ytterligare riskfaktorer för VTE såsom ålder, fetma (BMI ≥ 30), diabetes, hypertoni och status för rökning ska också övervägas. Under behandling med tofacitinib ska patienterna utvärderas regelbundet i syfte att bedöma förändringar av risken för VTE.

Referenser: Xeljanz produktresumé

Svar: I enlighet med produktresumen för Xeljanz (tofacitinib) skall tofacitinib användas med försiktighet hos patienter med kända riskfaktorer för venös tromboembolism (VTE). Vidare rekommenderas inte tofacitinib 10 mg två gånger dagligen som underhållsbehandling hos patienter med UC som har kända riskfaktorer för VTE, utom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling tillgänglig. 

En av de risk faktorerna för VTE är användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonbehandling. 

Neovletta 28 är ett kombinerat hormonellt preventivmedel, dvs det innehåller både östrogen och gestagen. Risken för VTE är ökad vid UC generellt dvs UC är en riskfaktor för VTE, och omnämns som sådan i produktresumen för Neovletta 28 (ref produktresume för Neovletta 28: kontraindikationer och varningar och försiktighet). 

Om ni avser inleda behandling med tofacitinib är rekommendation i det här fallet att patienten i första hand byter till ett annat hormonpreparat som inte är kombinerat hormonläkemedel - i dialog med gynekolog. Om det inte är möjligt och Er bedömning är att det inte finns någon annan lämplig UC behandling jämte tofacitinib så rekommenderas att underhållsdosen 5mg x2 dagligen inte överskrids.

Referenser: Xeljanz produktresumé

Vad gäller hur länge man ska vänta med starta behandlingen med tofacitinib efter sista dos vedolizumab, så finns det inga direkta riktlinjer, men vi vet från dialog med andra gastroenterologer att det är sjukdomsaktiviteten som avgör hur man går tillväga. Det saknas information från Pfizers kliniska prövningsprogram inom UC avseende rutiner för switch från vedolizumab till tofacitinib eftersom ett av exklusionskriterierna var att patient inte skulle ha fått anti-integrin behandling 1 år innan inklusion.

Referenser: Xeljanz produktresumé

Svar: Det saknas adekvata och välkontrollerade studier av användning av tofacitinib till gravida kvinnor. Som en försiktighetsåtgärd är användning av tofacitinib under graviditet kontraindicerat. Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med Xeljanz och i minst 4 veckor efter den sista dosen. Man vet inte heller om Xeljanz passerar över i bröstmjölk. Ammande kvinnor ska därför inte ta Xeljanz.

Referenser: Xeljanz produktresumé

Svar: Innan tofacitinib sätts in, rekommenderas att alla patienter uppdateras med alla vaccinationer i enlighet med gällande riktlinjer för allmän vaccination. Levande vacciner rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med tofacitinib. Vaccination med levande vacciner ska ske minst 2 veckor men företrädesvis 4 veckor innan behandling eller i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunomodulerande läkemedel.

Referenser: Xeljanz produktresumé

Svar: Man tar nästa tablett i vanlig tid och fortsätter med behandlingen som tidigare. Man ska inte ta dubbla dosen om man har glömt att ta en tablett.

Referenser: Xeljanz produktresumé