Studier inom PsA

P. Mease, S. Hall, O. FitzGerald, D. van der Heijde, J.F. Merola, et al.

Patienter och design

OPAL Broaden är en randomiserad, dubbelblind studie på PsA-patienter (n=422) med diagnos PsA (enligt CASPAR kriterier) sedan minst 6 månader. De skulle ha sviktat på minst en csDMARD men vara TNF-hämmar-naiva. Inklusionskriterier; aktiv artrit ≥ 3 ömma och 3 svullna leder; aktiv plackpsoriasis men inga speciella krav på entesiter eller daktyliter.

Patienterna randomiserades till tofacitinib 5 mg x 2 (n= 107), tofacitinib 10 mg x 2 (n=104), adalimumab (n=106) som jämförande behandling (studien var inte designad för att upptäcka skillnader mellan tofacitinib och adalimumab) eller placebo (n=52+53). Efter tre månader fick alla patienter med placebo aktiv behandling med tofacitinib 5 mg x 2 eller 10 mg x 2. Studien pågick i 12 månader. Alla patienter kvarstod på basbehandling med ett csDMARD i form av MTX, salazopurin eller leflunomid. (Figur 1)

Patienterna hade vid studiestart haft sin diagnos i ungefär sex år, nästan 60% har en småledssjuka, 20% spondylit, 55% har en historia med daktyliter och över 60% har entesiter och plaque psoriasis som täcker mer än 3% av kroppsytan. Över 90% har tidigare behandlats med MTX, över 80% fortsätter med MTX under studien.
 

Säkerhetsprofil

Säkerhetsprofil vid behandling av PsA dokumenterad upp till 3 år skiljer sig inte från behandling av RA^1,2. Prövningsprogrammet för PsA omfattar totalt 816 patienter. Dessa patienter ger en god beskrivning av eventuella biverkningar hos patienter med PsA som behandlas med tofacitinib. Säkerhetsprofilen för tofacitinib är jämförbar med biologiska DMARDs vid RA, både när det gäller maligniteter eller allvarliga infektioner³.
 

Sammanfattning

För de primära utfallsmåtten ACR20 och ΔHAQ-DI nåddes statistisk signifikans till förmån för tofacitinib jämfört med placebo. Andel patienter som nådde ACR20 respons var 50.6% för tofacitinib 5 mg x 2(p≤0.05) och 60.6% för tofacitinib 10 mg x 2 jämfört med placebo 33.3% (p≤0.0001). Andelen patienter som nådde ACR20 med adalimumab behandling var 51.9% och det indikerar att tofacitinib har en jämförbar effekt med adalimumab. 
För HAQ-DI är också medelsänkningen signifikant skilt från placebo, -0,40 för tofacitinib 10 mg x 2 och -0,35 för tofacitinib 5 mg x 2 vs -0,18 för placebo (P≤0,05 vs placebo). HAQ-DI för adalimumab är -0.38 vilket även här indikerar att tofacitinib har en jämförbar effekt med adalimumab.

För sekundära utfallsmått visar också tofacitinib signifikanta skillnader jämfört med placebo. För ACR50 och 70 vid månad 3 är tofacitinib signifikant skilt från placebo. Andel patienter som nådde ACR50/70 vid 3 månader var för tofacitinib 5 mg x 2 28%/16,8% (p≤0.001/ p≤0.05) och 10 mg x 2 40,4%/14,4% (p≤0.0001/ p≤0.05) jämfört med placebo 9,52%/4,8% och effekten ökade över tid. Med adalimumab uppnådde 33%/18,9% (p≤0.0001/ p≤0.05) ACR50/70 vilket indikerar att tofacitinib har jämförbar effekt med adalimumab.

Även vid ett stort antal andra sekundära utfallsmått, som hudutvärdering med PASI75, remission utvärderat med MDA, fatigue utvärderat med FACIT-F, var tofacitinib signifikant skilt från placebo vid 3 månader och effekten ökade över 12 månader. 
Beträffande utvärdering av hudengagemang med PASI observerades en högre andel patienter nå PASI75 vid månad 3; 44.3% för tofacitinib 10 mg x 2, 42,7% för tofacitinib 5 mg x 2 jämfört med 15.6% för placebo (P<0,001). Båda tofacitinibdoserna hade jämförbar effekt med adalimumab, något som också ses vid månad 12.

Utvärdering av radiografisk data med mTSS vid månad 12, visar att tofacitinib bromsar strukturell förändring. Patienter med PsA som fick tofacitinib visade minimala förändringar (minimal mean changes) i mTSS vid månad 12 oavsett om CRP-nivåerna vid studiestart var >2.87 mg/L eller ≤2.87 mg/L. Vid 12 mån mötte >95% av patienterna som fått tofacitinib eller adalimumab från start de radiografiska kriterierna för icke-progression.

MDA används som ett mått på remission av PsA och vid månad 3 är 26% av tofacitinib-patienterna i remission jämfört med 6.7% av placebo-patienterna (p< 0.0001). Vid månad 12 har andelen patienter som nått remission stigit till 37.4% för tofacitinib 5 mg x 2 och 43.3 % för tofacitinib 10 mg x 2. Dessa siffror ligger jämförbart med patienter behandlade med adalimumab.

Avseende både entesiter och daktyliter ser man för tofacitinib 5 mg x 2 vid 3 månader en numeriskt bättre effekt jämfört med placebo och med 10 mg x 2 en statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo. Det är svårt att få en snabb effekt på dessa parametrar och över tid ses en ökande effekt avseende både LEI och DSS. Effekt på både entesiter och daktyliter avseende dessa parametrar saknas i vissa kliniska studier av andra läkemedel på PsA och utmärker därför tofacitinib. I denna studie ser vi jämförbar effekt på entesiter med adalimumab men numeriskt bättre effekt av tofacitinib på daktyliter över tid.

Avseende klåda mätt med förändring i ISI så såg man redan efter 1 månad (första mätningen efter studiestart) med tofacitinib 5 mg x 2 en klar förbättring jämfört med placebo (−1.8 vs. −0.7 (p<0.0001)) och vid 3 månader ytterligare förbättring jämfört med placebo (−2.5 vs. −0.9 (p<0.0001)) och effekten bibehölls genom hela studien. Motsvarande värden för adalimumab vid 3 månader var −1.9 vs. −0.9 (p<0.0001)⁴.

Läs hela studien på The New England Journal of Medicine

Dafna Gladman, M.D., William Rigby, M.D., Valderilio F. Azevedo, M.D., Ph.D., Frank Behrens, M.D., et al.

Patienter och design

OPAL Beyond är en randomiserad, dubbelblind studie på patienter (n=395) med PsA-diagnos enligt CASPAR kriterier sedan minst 6 månader. De skall ha sviktat på minst en csDMARD inklusive minst en TNF-hämmare. Inklusionskriterier var; aktiv artrit > 3 ömma och 3 svullna leder; aktiv plackpsoriasis men inga speciella krav på entesiter eller daktyliter. (Figur 1)

Patienterna randomiserades till; tofacitinib 5 mg x 2 (n= 132), tofacitinib 10 mg x 2 (n=132) eller placebo (n=66+65) i kombination med csDMARD. Efter 3e månader fick alla placebopatienter aktiv behandling med tofacitinib 5 mg x 2 eller 10 mg x 2. Uppföljningen var 6 månader.  

Vid baslinjen ses att patienterna haft sin diagnos i ungefär nio år, ca 60% har en småledssjuka, 20% en spondylartrit, 50% har en historia med daktyliter och över 70% har entesiter och över 60% har hudengagemang som täcker mer än 3% av kroppsytan. Ca 90% har behandlats med MTX och över 70% fortsätter med denna behandling under studien. Samtliga hade tidigare behandlats med minst en TNF-hämmare. 

Säkerhetsprofil

Säkerhetsprofil vid behandling av PsA dokumenterad upp till 3 år skiljer sig inte från behandling av RA^1,2. Prövningsprogrammet för PsA omfattar totalt 816 patienter. Dessa patienter ger en god beskrivning av eventuella biverkningar hos patienter med PsA som behandlas med tofacitinib. Säkerhetsprofilen för tofacitinib är jämförbar med biologiska DMARDs vid RA, både när det gäller maligniteter eller allvarliga infektioner³.

Sammanfattning 

För de primära utfallsmåtten ACR20 och HAQ-DI nådde statistisk signifikans till förmån för tofacitinib jämfört med placebo. Andel patienter som nådde ACR20 respons är 49.6% för tofacitinib 5 mg x 2 och 47,0% för tofacitinib 10 mg x 2 jämfört med 23,7% för placebo (p<0.001).
För HAQ-DI är också medelsänkningen signifikant skild från placebo, -0,39 för tofacitinib 10 mg x 2 och -0,35 för tofacitinib 5 mg x 2 vs -0,18 för placebo (p<0.001).

Även vid ett stort antal sekundära utfallsmått som hudutvärdering med PASI75, remission utvärderat med MDA samt ett flertal PROs som fatigue utvärderat med FACIT-F och patientens ledsmärta utvärderat med förändring av VAS är tofacitinib signifikant skilt från placebo. 

För utvärdering av hudengagemang med PASI ses en högre andel patienter nå PASI75 vid månad 3; 43.2% för tofacitinib 10 mg x 2, 21.3% för tofacitinib 5 mg x 2 vs 14.0% för placebo (p<0.05).

Remission utvärderat med MDA visar att vid månad 3 är 22.9% av patienterna på tofacitinib 5 mg x 2 och 21.2% av patienterna på tofacitinib 10 mg x 2 i remission jämfört med 14.5% av placebo-patienterna.

För utvärdering av fatigue med FACIT-F skala ses en signifikant bättre effekt av tofacitinib jämfört med placebo (p<0.001) och likaså ses en signifikant bättre effekt av tofacitinib jämfört med placebo (p<0.001) när det gäller patientens ledsmärta mätt med VAS-skala.

Även de sekundära utfallsmåtten entesiter mätt med LEI och daktyliter mätt med DSS förbättrades signifikant av tofacitinib både 5 mg x 2 och 10 mg x 2 jämfört med placebo vid 3 månader (p≤0,05) och effekten förbättrades upp till 6 månader. 
OPAL Beyond visar således att tofacitinib är signifikant bättre än placebo både gällande klinisk utvärdering med ACR20, HAQ-DI, PASI75, remission utvärderat med MDA, samt PROs hos PsA patienter som sviktat på TNF-hämmare.
 

Läs hela studien på The New England Journal of Medicine