MTX-Naïva
Eun Bong Lee, M.D., Roy Fleischmann, M.D., Stephen Hall, M.D., Bethanie Wilkinson, et al.
Patienter och Design
ORAL Start är en randomiserad, dubbelblind studie på metotrexat-naiva RA-patienter (n=952) med moderat till svår RA. Inklusionskriterier var; antingen minst 3 usurer/erosioner på röntgen eller förekomst av RF+ eller anti-CCP+; > 6 ömma och 6 svullna leder; samt förhöjd sänka på minst 28 mm eller CRP på minst 7 mg/l. Uppföljningen var 24 månader. Patienterna randomiserades till; tofacitinib 5 mgx2 (n= 371), tofacitinib 10 mgx2 (n=395) eller metotrexat (n=186).
Resultat
Primära endpoints
Strukturella förändringar utvärderat med van der Heijde modified Total Sharp Score (mTSS) samt ACR70 respons. Leddestruktionen utvärderat med mTSS visade att patienterna som fick tofacitinib 5 mg och tofacitinib 10 mg försämrades 0,18 respektive 0,04 enheter vilket var signifikant skilt från patienter med metotrexat som försämrades med 0,84 (5 mg (p<0.001); 10 mg (p<0.0001). Andel patienter som nådde ACR70 respons var för tofacitinib 5 mg 25.5% och för tofacitinib 10 mg 37.7%, vilket var signifikant skilt från patienter behandlade med metotrexat 12% (p<0.0001).
Sekundära endpoints
Vid 12 månaders analys visar både tofacitinib 5 mg 0.9, och tofacitinib10 mg 1.0 signifikant större HAQ-DI förbättring än metotrexatbehandling 0.7 (p<0.001), Andelen patienter i DAS28-remission var vid 12 månader 19.5% för tofacitinib 5 mg och 22.6% för tofacitinib10 mg jämfört med 12.9% för metotrexatgruppen (p<0.05). I ovan angivna effektmått var tofacitinib 5 mg- och 10 mg-dosering signifikant bättre än metotrexatbehandling. Vid utvärdering av mTSS visade 12 månaders data 0.4 för tofacitinib 5 mg, 0.2 för tofacitinib 10 mg jämfört med 1.2 för metotrexatgruppen vilket var signifikant skilt från aktiv behandling (p<0.001). 24 månaders utvärdering av mTSS skiljde ännu mer med en försämring på 0.6 och 0.3 för tofacitinib 5 mg respektive 10 mg, och 2.1 för metotrexat (p<0.001).
Sammanfattning
Alla primära endpoints nådde statistisk signifikans till förmån för tofacitinib och även ett stort antal sekundära endpoints, t.ex. mTSS vid 12 och 24 månader, nådde statistisk signifikans till tofacitinibs fördel.
ORAL Start visar således att tofacitinib i monobehandling är signifikant bättre än metotrexat i monobehandling både gällande klinisk utvärdering med ACR70, DAS28 och strukturell förändring utvärderat med mTSS hos patienter med moderat till högaktiv RA.
(Lee 2014)
MTX-IR
De´sire´e van der Heijde, Yoshiya Tanaka, Roy Fleischmann, Edward Keystone,
Joel Kremer, Cristiano Zerbini et al.
Patienter och design
ORAL Scan är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter (n=797) med otillräcklig effekt av metotrexat. Inklusionskriterium var minst 6 ömma och svullna leder, en sänka på minst 28 mm eller ett CRP värde på mer än 7 mg/l samt antingen erosioner i tre leder eller RF+ eller anti-CCP+. Uppföljningstiden var 24 månader.
Patienterna randomiserades till tre olika behandlingar; tofacitinib 5 mgx2 (n=321), tofacitinib 10 mgx2 (n =316) eller placebo (n=160) med stabil grundbehandling av metotrexat. Placebo-patienterna fick ett planerat tillägg av tofacitinib 5 mgx2 (n=81) eller 10 mgx2 (n=79) efter 6 månader, eller redan vid 3 månader om inte förbättring av ömma och svullna leder noterades vid 3 månadskontrollen. Denna design är självklar då det inte är etisk försvarbart att låta patienter med en aggressiv sjukdom vara utan en aktiv behandling men samtidigt är det en design som selekterar kvar de minst sjuka placebobehandlade-patienterna.
Det är också viktigt att notera att de inkluderade patienterna visade sig ha en mindre aggressiv sjukdom än förväntat. Den årliga förväntade progressionen i mTSS var satt till 2.8 men utfallet visade sig bara vara 0.92 linjär extrapolering (LE). LE av placebogruppens data vid månad 0, 3 och 6 görs för att erhålla en siffra för placebogruppen att användas som jämförelse vid månad 12. Detta tillsammans med att studien har en så kallad ”step-down design” som innebär att om en endpoint i flödet ej uppfylls tillåts inga statistiska beräkningar att göras i den armen längre fram i studien – något som drabbade 5 mg armen efter 6-månaders uppföljning.
Resultat
Primär endpoint vid månad 6
ACR20 respons, förändring i mTSS samt DAS28 (SR)-remission och vid månad 3 förändring i HAQ-DI. ACR20 respons för tofacitinib 5 mg 51.5%, tofacitinib 10 mg 61.8% var signifikant skilt från placebo på 25,3% (p<0.0001). Medelförändring i mTSS var för tofacitinib 5 mg 0.12, tofacitinib 10 mg 0.06, och placebo 0.47. Skillnaden mellan tofacitinib 10 mg och placebo var statistiskt signifikant (p<0.05). Förändring i HAQ vid 3 månader var för tofacitinib 5 mg 0.40 enheter, och för tofacitinib 10 mg 0.54 enheter jämfört med placebogruppens förändring på 0.15 enheter. Skillnaden mellan tofacitinib 10 mg och placebo var statistiskt signifikant (p 0<.0001). Andel patienter som nådde DAS28 remission var för tofacitinib 5 mg 7.2%, tofacitinib 10 mg 18.3% och placebo 1.6%. Skillnaden mellan tofacitinib 10 mg och placebo var statistiskt signifikant (p<0.0001).
Sekundära endpoints
Vid 12 månader var medelförändring i mTSS för tofacitinib 5 mg 0.29, för tofacitinib 10 mg 0.05, och för placebo 0.92 (LE). (10 mg vs Placebo p< 0.001). Av patienter som behandlas med tofacitinib ökar andelen som når ACR50 och ACR70 över tid. Av de patienter som behandlats med tofacitinib 5 mg nådde 32.7% ACR50 och 18.8% ACR70 vid månad 12. För patienter behandlade med tofacitinib 10 mg var jämförande data 41.1% ACR50 respektive 27.5% ACR70 en effekt som höll i sig över tid (24 månader). Placebo patienterna fick aktiv behandling vid månad 6 och därför finns ingen placebogrupp att jämföra mot vid månad 12.
Sammanfattning
ORAL Scans analys vid 6 månader visas att båda tofacitinib-behandlingarna i kombination med metotrexat ger en signifikant bättre ACR20 och HAQ-DI-respons än enbart placebo (metotrexat). Vid studie av uppbromsning av leddestruktion mätt med mTSS är tofacitinib 10 mg signifikant bättre än placebo/metotrexat (p<0.05). Tofacitinib 5 mg ger numerärt bättre effekt än placebo (metotrexat). I ORAL Start däremot kunde signifikans beräknas även för 5 mg och där blir utfallet signifikant skiljt från metotrexat till tofacitinibs fördel. Analyser av data månad 12 visar samma trend till tofacitinibs fördel.
ORAL Scan visar att behandling med tofacitinib är ett effektivt val för patienter som sviktat på metotrexat utvärderat med såväl ACR, mTSS, DAS28 som HAQ-DI.
(van der Heijde 2013) (van der Heijde 2012)
Ronald F. van Vollenhoven, M.D., Roy Fleischmann, M.D., Stanley Cohen, et al.
Patienter och design
ORAL Standard är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på vuxna patienter (n=717) med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) som hade ett otillräckligt svar på metotrexat. Inklusionskriterium var minst 6 ömma och svullna leder, en sänka på minst 28 mm eller ett CRP värde på mer än 7 mg/l. Uppföljningstiden var 12 månader.
Dessa patienter randomiserades till fyra olika behandlingar; tofacitinib 5 mgx2 (n=204) eller 10 mgx2 (n=201), adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka (n=204) eller placebo (n=108). Behandlingen gavs i kombination med stabil bakgrundsbehandling med metotrexat. Placebo patienterna fick ett planerat tillägg av tofacitinib 5 mgx2 (n=56) eller 10 mgx2 (n=52) efter 6 månader, eller redan vid 3 månader om inte förbättring av ömma och svullna leder noterades vid 3 månadskontrollen. Eventuella nackdelar med denna design beskrevs under ORAL Scan ovan.
Resultat
Primär endpoint
ACR20 och DAS28 (SR)-remission vid månad 6 samt förändring i HAQ-DI vid månad 3. Både tofacitinib och adalimumab jämfördes mot placebo. Andel patienter som nådde ACR 20 var för tofacitinib 5 mg 51.5%, tofacitinib 10 mg 52.6%, adalimumab 47.2% jämfört med placebo 28.3%. Skillnaderna mellan aktiv behandling och placebo var signifikant för både tofacitinib (p<0.001) och adalimumab (p<0.001). Förändring i HAQ-DI var för tofacitinib 5 mg 0.55, för tofacitinib 10 mg 0.61 för och adalimumab 0.49 jämfört med placebogruppens 0.24 enheter. Även för HAQ-DI var aktiv behandling signifikant skilt från placebo (P<0.001). Andelen patienter som nådde DAS28-remission vid månad 6 var för tofacitinib 5 mg 6.2%, för tofacitinib 10 mg 12.5% och för adalimumab 6.7% vilket var statistiskt signifikant skilt från placebogruppen där 1.1% nådde DAS28-remission (p<0.001).
Sekundära endpoints
Andelen patienter som når ACR50 respektive ACR70 ökar till månad 6 för att sedan plana ut med en lägre ökningstakt mot månad 12. Under hela behandlingsperioden är andelen patienter som når ACR50/ACR70 på tofacitinib-behandling numerärt högre än för adalimumab-behandlade patienter. Se figur 1 nedan.
I publikationens supplement visas förutbestämda sekundära endpoints och av diagram där skillnaden mot adalimumab åskådliggörs ses en signifikant skillnad vid ACR70 månad 6 för både tofacitinib 5 mg och 10 mg (p≤0.01), se figur 2 nedan.
Sammanfattning
I ORAL Standard nås alla primära endpoints och denna studie visar att tofacitinib-behandling i kombination med metotrexat till RA patienter som tidigare sviktat på metotrexat är signifikant bättre än placebo (metotrexat i monobehandling). En aktiv jämförelsebehandling i form av adalimumab var inkluderad för att ge en uppfattning om effekt i förhållande till en beprövad biologisk behandling. Tofacitinib i kombination med metotrexat var numerärt effektivare jämfört med adalimumab-behandling kombinerat med metotrexat. se figur 1 ovan. Som en sekundär endpoint analyserade också skillnad mot adalimumab och för både tofacitinib 5mg som 10mg visades en statistisk signifikant skillnad för ACR70 vid månad 6. (se figur 2)
ORAL Standard visar att tofacitinib är en effektiv behandling till patienter som sviktat på metotrexat utvärderat med såväl ACR20, DAS28 som HAQ-DI, och data indikerar att utfallet vid behandling med tofacitinib är jämförbart och numerärt bättre för behandling med TNF-hämmare (adalimumab) för samma effektvariabler.
(van Vollenhoven 2012, Van Vollenhoven supplement)
Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial (ORAL Strategy)
Roy Fleischmann, Eduardo Mysler, Stephen Hall, Alan J Kivitz, et al.
Patienter och design
ORAL Strategy är en randomiserad, dubbelblind fas IIIb/IV-studie på vuxna patienter (n=ca 1080) med måttlig till svår aktiv RA som haft ett otillräckligt svar på metotrexat. Inklusionskriterier är >50år och att patienten skulle vara villiga att ta herpes zoster-vaccin före studiestart. Uppföljningstiden var 12 månader. Dessa patienter randomiserades till; tofacitinib 5 mgx2 i monoterapi (n=360) eller tofacitinib 5 mgx2 i kombination med stabil dos metotrexat (n=360) eller adalimumab 40 mg subkutant varannan vecka i kombination med stabil dos metotrexat (n=360).
b/nbDMARD-IR
Tofacitinib in Combination With Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis (ORAL Sync)
Joel Kremer, MD; Zhan-Guo Li, MD, PhD; Stephen Hall, MD; Roy Fleischmann, et al.
Patienter och design
ORAL Sync är en randomiserad, dubbelSyncblind, placebokontrollerad studie på RA patienter (n=760) som sviktat på konventionell antireumatisk behandling såväl csDMARDs som biologisk behandling. Inklusionskriterier var minst 4 ömma och svullna leder och en sänka på minst 28 mm eller ett CRP-värde på mer än 7 mg/l. Uppföljningstiden var 12 månader. Patienterna fick fortsätta minst en stabil csDMARD-behandling och randomiserades till tre olika behandlingar; tofacitinib 5 mgx2 (n=315), tofacitinib 10 mgx2, (n=318) eller placebo (n=159). Placebo-patienterna fick ett planerat tillägg av tofacitinib 5 mgx2 (n=79) eller 10 mgx2 (n=80) efter 6 månader, eller redan vid 3 månader om inte förbättring av ömma och svullna leder noterades vid 3-månadskontrollen. Eventuella nackdelar med denna design beskrivs i studien ORAL Scan.
Resultat
Primär endpoint vid månad 6
ACR20, DAS28(SR) och förändring i HAQ-DI vid månad 3. Andel patienter med ACR20respons var för tofacitinib 5 mg 52.1% och för tofacitinib 10 mg 56.6%, båda signifikant skiljt från placebo 30.8% (p<0.001). Andel med DAS28 (SR)-remission var för tofacitinib 5 mg 8.5%, för tofacitinib10 mg 12.5% och båda var signifikant skiljt från placebo på 2.6% (5 mg p=0.005; 10 mg p<0.001). Förändring av HAQ var för tofacitinib 5 mg 0.44, tofacitinib 10 mg 0.53 enheter vilket var signifikant skilt från placebo 0.16 enheter (p<0.001).
Sekundära endpoints
Andelen patienter behandlade med tofacitinib som når ACR50 respektive ACR70 ökar under hela studieperioden.
Sammanfattning
I ORAL Sync nås alla primära endpoints. Detta visar att tofacitinib i både 5 mg och 10 mg dosering var signifikant bättre än placebo (bakgrundsbehandling med csDMARDs) hos patienter med måttlig till svår RA.
ORAL Sync visar att för patienter som sviktat på csDMARD och biologisk behandling är tofacitinib en effektiv behandling utvärderat med både ACR20, DAS28 och HAQ-DI.
(Kremer 2013)
Roy Fleischmann, M.D., Joel Kremer, M.D., John Cush, M.D., Hendrik Schulze-Koops, et al.
Patienter och design
ORAL Solo är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter (n=611) som sviktat på minst en csDMARD eller biologisk behandling, antingen beroende på sviktande effekt eller biverkan. Inklusionskriterium var minst 6 ömma och svullna leder, en sänka på minst 28 mm eller ett CRP värde på mer än 7 mg/l. Uppföljningstiden var 6 månader. Patienterna randomiserades till tre olika behandlingar; tofacitinib 5 mgx2 (n=243), tofacitinib 10 mgx2 (n=245) eller placebo (n= 122). Behandlingen gavs i monoterapi med max10 mg prednisolon/dygn som tilläggsbehandling. Alla placebo-patienter fick ett planerat tillägg av tofacitinib 5 mgx2 (n=61) eller 10 mgx2 (n=61) efter 3 månader.
Resultat
Primära endpoints var vid månad 3
ACR20 respons, förändring av HAQ-DI samt DAS28 (SR)-remission. Andelen patienter som nådde ACR20 respons var för tofacitinib 5 mg 59,8 %, tofacitinib 10 mg 65,7%. Båda uppvisade en signifikant skillnad jämfört mot placebo 26,7% (p<0.001). Förändringen i HAQ-DI var för tofacitinib 5 mg 0.50, tofacitinib 10 mg 0.57 vilket var en signifikant skillnad jämfört mot placebo som nådde en förändring på 0.19 enheter (p<0.001). Andel patienter som nådde DAS28-remission var numerärt bättre för tofacitinib 5 mg 5.6% och tofacitinib 10 mg 8.7% jämfört med placebo 4.4%, detta nådde dock ej statistisk signifikans. Tidpunkten 3 månader för att uppnå remission är tämligen kort i skenet av patienternas förhållandevis höga DAS28 värde 6,6 - 6,7 vid inklusion.
Sekundära endpoints
Andelen patienter som når ACR50 vid månad 3 är 31.1% och 36.8% för tofacitinib 5 mg respektive tofacitinib 10 mg vilket är signifikant skiljt från placebo 12.5% (p <0.001). Andelen för ACR70 är 15.8%, 20.3% respektive 5.8% och även här är tofacitinib-behandlingen signifikant skiljt från placebo (P=0.003; P<0.001). Andelen patienter som når respektive ACR nivå ökar under hela studien, se ACR50 i figur 1 nedan. Även andelen patienter som når DAS28-remission ökar, vid månad 6 hade 9.8% respektive 14.2 % av tofacitinib-patienterna nått DAS28-remission. Data över DAS28-förbättring visade att tofacitinib i 10 mg dosering och 5 mg dosering var signifikant effektivare är placebo. I genomsnitt förbättrades patienterna i 10 mg doseringen med 2.26 enheter och i 5 mg gruppen 2.04 enheter jämfört med placebogruppens 1.17 enheter.
Sammanfattning
I ORAL Solo nås statistisk signifikans vid månad 3 för ACR20 och HAQ-DI för patienter som behandlas med tofacitinib. För DAS28-remission gav behandling med tofacitinib numerärt bättre resultat men nådde ej statistisk signifikans. Vid månad 3 gick alla placebobehandlade patienter över till aktiv behandling varför ingen placeboarm fanns att jämföra mot vid månad 6. Att nå remission redan vid 3 månaders behandling hos en grupp av patienter som redan provat flera olika antireumatiska läkemedel är ett högt satt mål. Vid analys av förbättring av DAS28 var dock tofacitinib-behandling signifikant mer effektiv än placebo vid 3 månader. Förbättringen var ännu högre vid månad 6.
ORAL Solo visar att tofacitinib-behandling i monoterapi hos RA patienter som tidigare sviktat på metotrexat och/eller biologiska DMARDs ger en signifikant bättre effekt avseende kliniska symtom än placebo (kortison som bakgrundsbehandling) utvärderat med ACR, förändring av DAS28 samt HAQ-DI.
(Fleischmann 2012)
TNFi-IR
Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial (ORAL Step)
Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, Wollenhaupt J, Zerbini C, Benda B, et al.
Patienter och design
ORAL Step är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter (n=389) med moderat till svår RA som haft otillräcklig effekt av TNF-blockad i kombination med metotrexat. Inklusionskriterium var minst 6 ömma och svullna leder, en sänka på minst 28 mm eller ett CRP värde på mer än 7 mg/l. Uppföljningstid var 6 månader. Patienterna fick fortsätta på stabil metotrexat-behandling och randomiserades till tre olika behandlingar; tofacitinib 5 mgx2 (n=133), tofacitinib 10 mgx2 (n=134) eller placebo (n=122). Alla placebopatienter fick ett planerat tillägg av tofacitinib, 5 mgx2 (n=66) eller 10 mgx2 (n=66) efter 3 månader.
Resultat
Primära endpoints
Primära endpoints var ACR20, HAQ-DI, och DAS28-remission (SR) vid 3 månader. Andelen patienter med ACR20respons var för tofacitinib 5 mg 41.7%, för tofacitinib10 mg 48.1% vilket var signifikant skilt från placebo 24.4% (5 mg p=0.0024;10 mg p<0.0001). Förändring av patienternas HAQ var för tofacitinib 5 mg 0.43 och för tofacitinib 10 mg 0.46 och detta var signifikant skilt från placebogruppens förändring på 0.18 enheter(p<0.001) (en förbättring på minst 0.22 brukar anges som nivå på förbättring för att upplevas som meningsfull av patienten). Andelen patenter i DAS28-remission var för tofacitinib 5 mg 6.7% för tofacitinib10 mg 8.8% och för placebo1.7%, skillnaden mellan aktiv behandling och placebo var statistiskt signifikant, p<0.05.
Sekundära endpoints
ACR50 vid 3 månader var 26.5% för 5 mg, 27.8% för 10 mg och 8.4% för placebo(p<0.001). För ACR70 13.6%, 10.5% respektive 1.5% med signifikanta skillnader för båda tofacitinib-behandlingarna jämfört mot placebo (p<0.001; p=0.0017). Vid månad 6 var andelen patienter som nådde DAS28(SR) remission 8.2% för 5 mg och 15.0% för10 mg.
Sammanfattning
I ORAL Step uppfylls alla primära endpoints. Studien visar att tofacitinib-behandling kombinerat med metotrexat till patienter med otillräcklig effekt av tidigare TNF-hämmande behandling får en snabb och klinisk relevant förbättring av RA-sjukdomens kliniska manifestationer utvärderat med ACR, DAS28 och HAQ-DI. Det är viktigt att notera att det generellt brukar vara svårare att påvisa effekt ju fler läkemedel patienten sviktat på.
(Burmester 2013)
Safety
Cohen SB, Tanaka Y et. al, publicerad online i RMD Open. DOI: 10.1136/rmdopen-2020-001395.
Denna integrerade säkerhetsöversikt av avslutade RCT- och LTE-studier, med data fram till 2017, sträcker sig över 9,5 års kumulativ exponering för tofacitinib hos >7000 patienter och representerar den största kliniska analysen för en JAK-hämmare hittills.
Sammantaget visade resultaten att incidensen (IRs; patients with events/100 patient-years [PY] of exposure) av allvarliga infektioner, avbrott p g a biverkningar och mortalitet med tofacitinib överensstämmer med tidigare rapporter och var stabil över tid och upp till 9.5 år.
Med undantag för HZ (icke-allvarlig och allvarlig), var incidensen av allvarliga biverkningar (inkl. tromboemboliska händelser) <0,5 / 100 PY och i allmänhet lika jämfört med bDMARDs och andra JAK-hämmare som används för att behandla RA.
PP-XEL-SWE-1028 Feb 2021