Studier inom UC

William J. Sandborn, M.D., Chinyu Su, M.D., Bruce E. Sands, M.D., et al.

Tofacitinibs kliniska utvecklingsprogram för UC består av tre fas III-studier för studie av effekt och säkerhet. OCTAVE Induction 1 & 2 samt OCTAVE Sustain. Till dessa dubbelblinda studier finns också en pågående öppen långtidsuppföljning (LTE) av patienterna från fas III-studierna, OCTAVE Open (se figur 1).

OCTAVE Induction 1 & 2

Patienter och design

OCTAVE Induction 1 & 2 är två identiska randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på vuxna patienter (n=598/541) med måttlig till svår aktiv UC som visat ett otillräckligt svar på oral eller IV kortikosteroider, AZA eller 6-MP eller TNF-hämmare och jämför effekten av tofacitinib gentemot placebo efter 8 veckors behandling (figur 2).

Viktiga inklusionskriterier var patienter som fyllt 18 år med diagnos UC ≥4 månader före screening. De skulle ha en måttlig till svår aktiv UC (baslinje total mayo score ≥6 poäng, med rektal blödning ≥1 poäng, och endoskopisk ≥2 poäng). Patients tilläts ha oral 5-ASA- eller sulfasalazine-behandling med stabil dos ≥4 veckor före randomisering och orala kortikosteroider och kronisk behandling med antibiotika med stabil dos ≥2 veckor före randomisering.

Viktiga exklusionskriterier i studien säkerställer en diagnos på UC och att washout av tidigare behandling skett.

Patienter randomiserades till två olika behandlingar; tofacitinib 10 mgx2 (n=476/429), eller placebo (n=122/112). Studieläkemedlen gavs i kombination med stabil bakgrundsbehandling (oral) kortikosteroid vid randomisering, Max dos: 25 mg/dag oral prednisone eller ekvivalent, 9 mg/dag av budesonid. Patienterna genomgick endoskopi vid vecka 0, 4 och 8.

Sammanfattning

I OCTAVE Induction 1 & 2 visade analyser efter 8 veckor att tofacitinib-behandling resulterar i en signifikant bättre remission*/klinisk respons**/ mucosal healing*** än placebo (primära respektive sekundära effektmåtten). Resultaten för OCTAVE 1 & 2 var jämförbara.

Nyttan av att behandla med tofacitinib är också lika stor för svårbehandlade/behandlingsrefraktära patienter som tidigare behandlats med TNF-hämmare**** som för de patienter som är TNF-hämmar-naiva*****.

Post hoc analyser av OCTAVEs induktionsdata visade signifikanta förbättringar i partial mayo score redan vid första återbesöket vecka 2******.

I mätningar av patienternas livskvalité visas också signifikant bättre effekt med tofacitinib jämfört med placebo för IBDQ*******.

OCTAVE Induction 1 & 2 visar att behandling med tofacitinib är ett effektivt val för patienter som sviktat på immunomodulerare och/eller TNF-hämmare.

* 32,8 % för placebo vs 59.9% (p<0,0001) för 10mg två gånger dagligen, och 28,6 % för placebo vs 55,0% (p<0,0001) för 10mg två gånger dagligen i OCTAVE induktion 1 respektive OCTAVE induktion 2.
** 15,6 % för placebo vs 31,3 % (p<0,001) för 10mg två gånger dagligen, och 11,6 % för placebo vs 28,4 % (p<0,001) för 10mg två gånger dagligen i OCTAVE induktion 1 respektive OCTAVE induktion 2.
*** 8,2 % för placebo vs för 18,5 % (p<0,05) för 10mg två gånger dagligen, och 3,6 % för placebo vs 16,6 % (p<0,001) för 10mg två gånger dagligen i OCTAVE induktion 1 respektive OCTAVE induktion 2.
**** 1,5 % för placebo vs 12,6 % för 10mg två gånger dagligen (deltavärde 11,1), och 0 % för placebo vs 12,0 % för 10mg två gånger dagligen (deltavärde 12,0), i OCTAVE induktion 1 respektive OCTAVE induktion 2.
***** 15,8% för placebo vs 25,2 % för 10mg två gånger dagligen (deltavärde 9,4), och 8,5 % för placebo vs 22,1 % för 10mg två gånger dagligen (deltavärde 13,5), i OCTAVE induktion 1 respektive OCTAVE induktion 2.
****** Medelskillnad från baslinje vad gäller avföringsfrekvens och rektalblödning May-delpoäng vid dag 15 för tofacitinib 10mg två gånger dagligen var 0.74 vs -0.35 för placebo (sammanslagna data för OCTAVE induktion 1 och 2) respektive 0.76 vs -0.44 för placebo.
******* Vid vecka 8 i OCTAVE induction 1 och 2, var LS (least squares) medelskillnaden från baslinjen IBDQ score med 10mg två gånger dagligen 40.7 respektive 44.6, vs 21.0 respektive 25.0 för placebo (p<0.0001 för alla jämförelser)¹.

OCTAVE Sustain

Patienter och design

OCTAVE Sustain är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på vuxna patienter (n=593) med måttlig till svår aktiv UC som uppnått klinisk respons i OCTAVE Induction 1 eller 2. Uppföljningstiden var 52 veckor.

Dessa patienter randomiserades till tre olika behandlingar; tofacitinib 5 mg x 2 (n=198), 10 mg x 2 (n=197), eller placebo (n=198). Studieläkemedlen gavs i kombination med stabil bakgrundsbehandling bestående av oral 5-ASA eller sulfasalazine och antibiotika i stabil dos under studien samt oral kortikosteroid med protokoll-specifik dosnedtrappning från baslinje. Max dos: 25 mg/dag oral prednisone eller ekvivalent och 9 mg/dag av budesonid. Patienterna genomgick endoskopi vid vecka 0, 24 och 52. (figur 3)

Sammanfattning

I OCTAVE Sustain visades en signifikant bättre effekt jämfört med placebo för primära effektmåttet remission* och för de viktigaste sekundära effektmåtten mucosal healing** och steroidfri remission*** såväl vecka 24 som vecka 52, för både tofacitinib 5mg två gånger dagligen och tofacitinib 10 mg två gånger dagligen.

Signifikanta förbättringar i patientrapporterade utfall, inkluderat IBDQ, observerades vid det första mättillfället och den statistiskt signifikanta skillnaden mot placebo bibehölls genom hela studien****.

OCTAVE Sustain visade att tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen är en effektiv behandling till patienter som uppnått klinisk respons under en 8 veckorts induktionsbehandling med tofacitinib 10 mg x 2 utvärderat med såväl remission/mucosal healing/steroidfri remission samt olika PROs (Sandborn 2017, Panes 2017).

* 37.4% (p<0,0001) för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen respektive 45.7% (p<0,0001) för tofacitinib 10-mg två gånger dagligen vs 13.1% för placebo.
** 34,3% (p<0,0001) för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen respektive 40,6% (p<0,0001) för tofacitinib 10-mg två gånger dagligen vs 11.1% för placebo.
*** 35,4% (p<0,0001) för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen respektive 47,3% (p<0,0001) för tofacitinib 10-mg två gånger dagligen vs 5,1 % för placebo.
**** Vid vecka 52 i OCTAVE Sustain, var LS (least squares) medelskillnaden från baslinjen för IBDQ score, 3.7 och 4.8 för 5mg tofacitinib två gånger dagligen respektive 10mg tofacitinib två gånger dagligen, vs. -26.5 för placebo (p<0.0001 för alla jämförelser). 

Referenser

1. Hanauer S, Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;17(1):139-147).

Läs hela studien på PubMed

Läs hela studien på Journal of the Canadian Association of Gastroenterology

Journal of Crohn's and Colitis, jjaa249 ; Published: 08 December 2020 Séverine Vermeire, Chinyu Su, Nervin Lawendy, Taku Kobayashi, William J Sandborn, David T Rubin, Irene Modesto, Sean Gardiner, Nicole Kulisek, Haiying Zhang, Wenjin Wang, Julian Panés.

Ta del av studien här

B E Sands, A C Moss, A C Armuzzi, J K Marshall, J O Lindsay, W J Sandborn, S Danese, M Zeroncio, I Modesto, L Salese, N Lawendy, H Zhang, C Su
Journal of Crohn's and Colitis, Volume 14, Issue Supplement_1, January 2020, Pages S110–S111, 
Published: 15 January 2020

Läs hela studien på JCC, Journal of CROHN´S and COLITIS

J.F. Colombel, M.T. Osterman, P. Ibanez, A.J. Thorpe, H. Zhang, N. Lawendy4, C. Su, W. Reinisch
Journal of Crohn's and Colitis, Volume 14, Issue Supplement_1, January 2020, Pages S098–S099, 
Published: 15 January 2020

Läs hela studien på JCC, Journal of CROHN´S and COLITIS

Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L, Quirk D, Wang W, Nduaka CI, Mukherjee A, Su C, Sands BE has been published online in Clinical Gastroenterology and Hepatology: 2020. Doi.org/10.1016/j.cgh.2020.10.038.

Ta del av studien här

Sandborn W.J, Panés J., D'Haens G.R, Sands B.E, Panaccione R, Ng S.C., Jones T-V, Lawendy N., Kulisek N., Mundayat R., Su C. 

Säkerhetsdata upp till 6.8 år från kliniska prövningsprogrammet för tofacitinib inom UC presenterades vid UEGW 2020.

Data var baserad på 1157 patienter som behandlats med ≥ 1 dos av med 5 eller 10 mg x2 dagligen tofacitinib och som ingick i fas II, fas III, och den öppna långtidsuppföljnings studien (Open labeL extension; OLE). Majoriteten av patienterna (83%) fick en genomsnittlig dos av tofacitinib motsvarande 10 mg x2 dagligen.

Data cut för säkerhetsdatanalyser upp till 6.8 år var maj 2019 och jämfördes med säkerhetsdatanalyser från tidigare data cut nov 2017 (säkerhetsdata upp till 5.9 år).

Resultaten visade att incident rate för allvarliga infektioner (inklusive Herpes Zoster), maligniteter, venösa tromboemboliska händelser, GI perforationer samt dödsfall var stabilt över tid och upp till 6.8 år, och med undantag av Herpes Zoster så var säkerhetprofilen för ulcerös kolit patienterna behandlade med tofacitinib i likhet med andra behandlingar för ulcerös kolit, inklusive biologisk behandling.
 

Inflammatory Bowel Diseases, izab011,Published: 15 February 2021 Carlos Taxonera, MD, PhD , David Olivares, and Cristina Alba, MD.

Ta del av studien här

A. Cremer, T. Lobaton, S. Vieujan, P. Bossuyt, J.F. Rahier, F. Baert, O. Dewit, M. Somers, E. Macken, A. Vijverman, P. Van Hootegem, F. Mana, B. Willandt, P. Caenepeel, E. Humblet, F. D’Heygere, A. Verreth, A. El Nawar, J.L. Coenegrachts, S. Dewit, S. De Coninck, N. Schoofs, S. Delen, J. Dutre, C. Thienpont, S. Vanden Branden, D. Staessen, D. Franchimont1,

Journal of Crohn's and Colitis, Volume 14, Issue Supplement_1, January 2020, Pages S384–S386, 
Published: 15 January 2020

Läs hela studien på JCC, Journal of CROHN´S and COLITIS

Ref: Maria Chaparro et al, Journal of Crohn's and Colitis, 2020, 1–8

Läs hela artikeln på JCC, Journal of CROHN's and COLITS

Pharmacotherapy, First published: 16 October 2020 Teresa Giménez Poderós, Sara Gallardo Borge, Pedro Vazquez-Ferreiro.

Ta del av studien här

BMJ journals, RMD Open; January 2021 - Volume 7 – 1, Jon T Giles, Alexis Ogdie, Juan J Gomez Reino, Philip Helliwell , Rebecca Germino, Lori Stockert, Pamela Young, Wael Joseph, Rajiv Mundayat, Daniela Graham, Christopher Ritchlin.

Ta del av studien här